Диссертация - Экспериментальное изучение фармакокинетики оригинального противопаркинсонического препарата гимантана
Содержание
ОГЛАВЛЕНИЕ
Список сокращений 4
1. ВВЕДЕНИЕ 5
2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 10 2.1. Паркинсонизм 10
2.1.1. Патофизиологические основы заболевания 10
2.1.2. Классификация, причины возникновения 15 2.1.2.1. Основные этиологические формы паркинсонизма 16
2.1.3. Принципы лечения, лекарственные препараты 17
2.1.3.1. Препараты, влияющие на обмен дофамина 19
2.1.3.2. Производные аминоадамантана 21
2.1.3.3. Ингибиторы МАО 23
2.1.3.4. Агонисты дофаминовых рецепторов 25
2.1.3.5. Антихолинергические средства 26 2.2. Лекарственные препараты - производные аминоадамантана 28
2.2.1. Сравнительная характеристика антипаркинсонического действия лекарственных препаратов аминоадамантано-
вого ряда 28
2.2.1.1. Результаты доклинического исследования Гимантана 32
2.2.2. Фармакокинетика и метаболизм лекарственных
препаратов - производных аминоадамантана 33
2.2.2.1. Фармакокинетика амантадина 35
2.2.2.2. Фармакокинетика мемантина 38
2.2.2.3. Фармакокинетика бемантана 39
2.2.2.4. Фармакокинетика бромантана 41 3. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ 45
3.1. Физико-химические свойства Гимантана 45
3.2. Методы количественного определения 45 3.2.1. Метод определения Гимантана с использованием
радиоизотопной метки 45 3.2.1.1. Взятие биологического материала и подготовка
проб к анализу 48
3.2.2. Метод определения Гимантана с использованием
капиллярной газовой хроматографии 50
3.2.2.1. Взятие биологического материала и подготовка проб к
анализу 55
3.3. Идентификация метаболитов Гимантана в моче крыс 55 3.3.1. Взятие биологического материала и подготовка проб к анализу 57
3.4. Анализ фармакокинетических данных 57
3.5. Статистическая обработка данных 57 4. РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ 59
4.1. Изучение фармакокинетики радиоактивного эквивалента
Гимантана в опытах на крысах 59
4.1.1. Фармакокинетика 3Н-Гимантана в крови крыс после
однократного внутривенного и перорального введений 59
4.1.1.1. Расчет биодоступности 62
4.1.2. Распределение 3Н-Гимантана по тканям органов крыс 63
4.1.2.1. Распределение 3Н-Гимантана в крови и органах после однократного внутривенного и перорального введений 64
4.1.2.2. Анализ коэффициентов распределения 3Н-Гимантана
в тканях органов крыс 77
4.1.2.3. Распределение 3Н-Гимантана в структурах мозга и вилочковой железе 81
4.1.3. Проверка гипотезы линейности фармакокинетики 3Н-Гимантана при однократном внутривенном введении различных доз 85
4.1.4. Кинетика выведения радиоактивного эквивалента
Гимантана с мочой крыс 86
4.2. Изучение фармакокинетики радиоактивного эквивалента
Гимантана в опытах на кроликах 88
4.2.1. Фармакокинетика 3Н-Гимантана у кроликов после однократного внутривенного и перорального
введения субстанции и таблетки 88
4.2.1.1. Расчет биодоступности 92
4.2.2. Фармакокинетика 3Н-Гимантана у кроликов после многократного перорального введения 93
4.3. Изучение метаболизма Гимантана 94
4.3.1. Изучение содержания неизмененного Гимантана 94
4.3.1.1. Расчет биодоступности неизмененного препарата 99
4.3.2. Идентификация метаболитов Гимантана в моче крыс 102
5. ЗАКЛЮЧЕНИЕ 114
6. ВЫВОДЫ 124
7. СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ 125
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
АМФ - аденозинмонофосфат
ГАМК- гамма-аминомасляная кислота
Л-ДОФА - Л-3,4-дигидроксифенилаланин
ТГ - тирозингидроксилаза
ХАТ - холинацетилтрансфераза
NMDA - N-метил-О-аспартат
МК-801 - 5-метил-10,11-дигидро-5Н-дибензо[а,д]циклогептен-5,10-имин;
(неконкурентный антагонист NMDA-рецепторов)
МФТР (МРТР) - 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридин г/хл
ГВК- гомованилиновая кислота
МАО - моноаминоксидаза
ЖКТ - желудочно-кишечный тракт
р.а.э. - радиоактивный эквивалент
